選択的ノルエピネフリン増強作用を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成と構造活性相関

うつ病はごくありふれた病気で、その発生率は全世界で3%
といわれ、さらに増加しつつある。近年、このうつ病治療薬と
して、より選択的なモノアミン取込み阻害作用をもつ薬物の出
現が望まれ、開発されている。
最近、フェナシルアミン誘導体(2a)の零価ニッケル錯体を用
いる1ステップの反応により、2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-4-オール(PI-OH) (1a)が合成され
た。この(1a) には、選択的なノルエピネフリン(NE)取り込み
阻害による増強作用が認められ、理想的な抗うつ薬となる可能
性が考えられている。
著者は、この興味ある化合物(1a)に着目し、その構造活性相
関を明らかにするとともに、より活性の強い薬物の創製を目指
して本研究を行った。
まず、PI-OH誘導体を効率良く合成するために、零価ニッケ
ル錯体を用いる方法の欠点であった収率面での改良に着手した。
その結果、n-ブチルリチウムを用いたN-(2-ヨードベンジル)フ
ェナシルアミン誘導体の分子内Barbier反応による好収率で新
規な合成法を見出し、種々のPI-OH誘導体を合成することがで
きた。また、この反応及び零価ニッケル錯体を用いる方法の適
用範囲に関する知見を明らかにした。
次に、PI-OHのNE増強作用に対するエナンチオ選択性を明
らかにするため、(1a) の光学分割を検討し、順相キラルカラム
(Daicel Chiralcel OJ) を用いたHPLCにより達成することが
できた。光学活性体の絶対構造は、CDスペクトルの励起子キ
ラリティー法により、R-(+)-(1a)及びS-(-)-(1a)と推定し、
(+)-(1a)methiodideのX線解析により確認した。この方法を
応用して、(1b) を含む数種の誘導体の光学分割及び光学活性体
の絶対構造の決定を行うことができた。
以上のように合成した種々のPI-OH誘導体のNE増強作用を
検討することにより、以下の構造活性相関を明らかにすること
ができた。
1. 2位の窒素原子上の置換基は、メチル基が最適である。
2. 3位の置換基は活性を低下させる。
3. 4位の水酸基が重要な働きをしている。
4. 4位のフェニル基も重要である。このフェニル基上の置
換基としては、4位に不対電子を有するものが良く、
中でも4-クロロ基が最適である。
以上の結果から、最も強い活性を有する4-クロロフェニル誘
導体(1b) を見出すことができた。
また、PI-OH(1a)及び4-クロロフェニル誘導体(1b)の光学
活性体の作用には、非常に高いエナンチオ選択性が認められた。
すなわち(1a)及び(1b) ともR-(+)-体はNE増強作用を示した
が、s-(-)-体には増強作用も抑制作用もみられなかった。
本研究で見出されたR-(+)-(1a)及びR-(+)-(1b)は、NE取り
込み機構を研究するための重要な化合物となることが期待され
る。また、最も活性の強かった(1b)には抗うつ薬の一次スクリ
ーニングであるラット強制水泳テストにおいてデシプラミンの
10倍の活性が認められたことより理想的な抗うつ薬の候補とな
ることが期待される。

画像データは国立国会図書館から提供(2011/9/26。JPEG2000形式を本学でpdfに変換して公開)